百济（06160）头对头研究数据怎么看?公司线上投资者电话会详解

（原标题：百济（06160）头对头研究数据怎么看?公司线上投资者电话会详解）

2021年6月11日，百济神州（06160）公布了其BTK抑制剂百悦泽(泽布替尼)头对头伊布替尼的重磅3期研究的期中分析的具体数据，这一研究数据入选了当天的EHA 2021大会主席研讨会、线上新闻发布会的口头报告。百济神州在随后的投资者电话会中分享了该研究的具体信息，会议纪要分享如下。

Peter Hillmen博士(英国利兹大学实验血液学教授，医学博士，ALPINE临床试验的研究者)：

慢性淋巴细胞白血病的主要治疗格局，由于伊布替尼这样的BTK抑制剂出现而得到很大的改变。我们知道百悦泽是一个非常强效的新型BTK抑制剂，它能够最大化BTK的占有率，并且能减少脱靶效应。科学家设计百悦泽这款药物的理念，是它能够通过更高的选择性，减少第一代BTK抑制剂由于脱靶效应带来的相关毒性。同时，由于PK特性的改善，也能够改善患者治疗的有效性和预后效果。

从百悦泽和伊布替尼相关的药代动力学特性，大家可以看到，百悦泽即使是在血液和淋巴组织中的浓度也是更高的，证明它有更强效的抑制性。

在ALPINE这项针对复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的研究中，总共入组了652例患者，这些患者既往接受过至少一线的全身性治疗。

研究的主要终点，是客观缓解率ORR(定义为部分缓解+完全缓解)、由研究者评估的非劣效性、优效性，而次要终点包括任何级别的房颤，DOR、PFS、OS，治疗失败时间。而我们预先计划的期中分析，包括415例随机患者入组之后12个月截至的数据，分析也是基于这415例患者。

这张片子介绍我们的患者分布，在百悦泽组中位随访时间大约是15.3个月，伊布替尼组是15.4个月。在百悦泽组有87%的患者仍在接受治疗，而伊布替尼组的患者有75%仍在接受治疗。可以看到，我们的患者的治疗基线分布是相对比较平均的。

就ORR来说，78%接受百悦泽治疗患者达到了缓解，而伊布替尼组有62.5%患者取得了缓解，这个数据也是有利于百悦泽的。而就伴有淋巴细胞增多的部分缓解(PR-L)的患者而言，百悦泽组的比例是88%，而伊布替尼是81%。对于染色体17p缺失del(17p-)的难治患者中，百悦泽组的ORR是83%，伊布替尼组为53.8%。而IRC评估的ORR也是有利于百悦泽的，是76.3%对比64.4%。可以看到总体来说数据是有利于百悦泽的。

一个关键的次要终点是无进展生存率，12个月时的无进展生存概率，百悦泽是94.9%，伊布替尼是84%，P值为0.0007。总生存率的数据还较为早期，目前取得的总生存率，两组之间的差异并不是特别大，12个月时的OS百悦泽为97%，伊布替尼为92%。

安全性评估方面来说，导致治疗终止的不良事件AE在百悦泽组是7.8%，而伊布替尼组是13%。两组中所有级别发生率大于10%的事件，也就是最常见的AE，伊布替尼组要略高于百悦泽组。

需要注意的是，两组患者在心血管事件方面的差别较大，特别是在伊布替尼组观察到较高的不良事件发生率，房颤/房扑，这是一个主要的需要特别关注的不良事件，在伊布替尼组中，这一事件发生率明显较高，为伊布替尼10.1%对比泽布替尼2.5%。

总体来说，在这项ALPINE 3期随机试验的分析结果表明了，研究者评估的ORR优效性以及PFS的改善，以及房颤/房扑风险的降低。当然这些数据也支持了更高选择性靶向性的BTK抑制剂能够获得更完全更持久的BTK抑制效果，从而改善有效性和安全性的结局。

Jennifer Brown博士(哈佛医学院-丹娜法伯癌症研究院教授，国际CLL领域专家，ALPINE研究的指导委员会成员)：

伊布替尼是第一代BTK抑制剂，它的确带来了不同的治疗效果。在过去的多个研究中，我们观察到伊布替尼带来了有效的治疗方案，但是同时，有相当比例的患者由于不良事件退出了治疗，所以我们需要继续研究优化的的BTK抑制剂，来治疗这一疾病。

在一项伊布替尼真实世界的回顾性分析当中，我们看到在全线CLL患者当中，有发生了关节痛、房颤和皮疹，而在复发难治的CLL当中，有患者发生房颤、感染、感染性肺炎、出血和腹泻，所以可能许多患者由于副作用，无法真正从伊布替尼当中获益。随着治疗时间的延长，心血管毒性的发生也在增加。在伊布替尼研究当中，心血管毒性常常是发生的。在WHO VigiBase这项研究中，报告了和心血管毒性相关的药物不良反应。大家看到，不仅是关于房颤/房扑，有五大类型的不良事件都有发生。

在这样的背景下，我们就会非常关注新一代BTK抑制剂，也就是泽布替尼，也就是我们今天在这里呈现出来的，它很强效，也有更好的选择性，而且也能够减少伊布替尼的脱靶效应，因为它更专一地抑制BTK，而对EGFR等其它靶点的抑制都是更低的。

即便是之前已经公布的研究数据，也显示出了泽布替尼的优效，包括ASPEN研究，也是对比伊布替尼的一项头对头研究，在这项随机对照研究当中，在中位随访时间为19.4个月时，数据看到，伊布替尼有15%的患者发生房颤，泽布替尼只有2%的患者。而肺炎的发生率是伊布替尼12%，对比泽布替尼2%。

接下来还有一项SEQUOIA研究，也是一项随机对照研究，这里重点讲讲队列2，也就是染色体17P缺失的难治患者，这个队列的患者一共有109例患者入组，分为前线和复发难治的患者，接受了BTK抑制剂研究的治疗。我们在大会上公布了18个月的PFS，以及总生存率是95.4%，在这个高风险的患者当中，泽布替尼是能够被良好耐受的。

这次ALPINE研究的期中分析数据中，由于不良事件(AE)停药的患者是泽布替尼11%对比伊布替尼24%，当然这是所有停药的患者，所以泽布替尼组的停药事件减少了大约一半。由于AE而停药的患者，泽布替尼组也是更少的。发生房颤的患者也是更低的，泽布替尼组仅有2.5%。

我们也感兴趣这样的数据能转化成什么样PFS的结果，当前12个月的PFS数据中，泽布替尼组有95%，而伊布替尼组84%，描述性p=0.0007，显示了泽布替尼的优效性。目前泽布替尼组的总生存率也已经显示了优势。总体上，ALPINE以及之前的研究都显示出，泽布替尼的耐受性是更好的，而且也支持在疗效上，比起其他的BTK抑制剂有改善，特别是对染色体17p缺失的患者，有更好的表现。我们也期待在更多随访时间当中收集更多有利数据，谢谢!

黄蔚娟博士(百济神州血液首席医学官)

大家可以看到刚才展示的数据，ALPINE试验目前取得了优效性的期中分析结果。泽布替尼是公司旗下覆盖面最广泛的研发项目之一，目前的研究涵盖了十多种适应症，这张PPT上可以看到，覆盖了多种B细胞恶性肿瘤，而我们当前的研究已经涵盖了十多个国家，入组了3100多名患者。

在展示更多数据前，我想展示一张BTK抑制剂的PK数据，我们的临床前假设是最大化地实现对BTK的抑制是重要的，因为恶性肿瘤细胞会不断地产生BTK蛋白，我们认为选择性和暴露性的优势，能够带来临床上的优势，对于患者的疾病缓解以及安全性、耐受性上，都能带来改善。

泽布替尼展现了更高的选择性，而且在整个给药期间，血浆浓度都很高。在这张PPT上可以看到，泽布替尼的体内暴露量更高，虽然在不同的研究间做对比会有一定的限制性，但是我们相比阿卡拉替尼，这个明显更高。暴露性更高是重要的，因为药物可以渗透到更多的器官，比如说淋巴结中。

刚才两位博士报道的严重心脏相关的副作用，基于期中分析，大家可以看到伊布替尼和泽布替尼在房颤/房扑率方面的表现有所差异，而且在数据上是有显著差异。即使随访时间不同，我们也看到这样的差异性都是很一致的，而且有望随着时间的延长而持续。ALPINE是第二项针对伊布替尼的头对头研究，它也是唯一的在头对头中显示了在缓解率上有优效性的研究，延长了PFS，OS的趋势也更好。这和MCL研究产生更多的临床数据，以及区域性淋巴瘤更高的总缓解率，观察到是一致的。

我们广泛的临床项目也支持了我们能够在全球提交30多项相关上市申请，无论是在套细胞淋巴瘤，还是在WM上。下一步我们也会就这些研究数据，进一步和监管机构讨论。针对伊布替尼展开的头对头研究，可以进一步验证我们的百悦泽很有潜力成为同类最佳药物。

欧雷强先生，John V. Oyler(百济神州创始人、董事长兼CEO)

我是百济神州的CEO欧雷强，最后想跟大家谈一谈我的看法。首先我们今天很荣幸能够与大家分享这些数据，我相信这是公司迄今为止最重要的数据之一。我们都对结果感到惊喜，它和我们公布的其他百悦泽的广泛临床试验的数据是一致的，这也让我们进一步证明了自己的假设，证明了我们的这款BTK抑制剂，而且能够帮助患者更好地战胜癌症。ALPINE的数据在第一年就比较成熟了，就已经展现出了非常好的研究数据，它是一项非常独特的试验，不论在安全性，还是有效性方面来说。百悦泽及其临床研究项目增强了我们的信心，它们是证明了我们的BTK是非常独特的。

目前百悦泽是唯一一项与伊布替尼在两项适应症中开展头对头研究的BTK、唯一在WM和MZL适应症中递交了申请的新型BTK抑制剂。同时，尽管它很有效，但是它的价格同样很有优势，并没有因为它是一款很优秀的药物，而给患者带来更昂贵的治疗成本。

新型BTK抑制剂已经逐渐在从伊布替尼手中抢占市场份额，这就是事实。临床数据支持了我们的观点，我们也会不断地往前推进这些研究，我们也相信长久的有效性与安全性数据，能够不断地增强这一趋势。

目前我们的百悦泽已经在全世界范围内开展了广泛的临床开发项目，在世界上多个国家和地区开展临床试验，覆盖多项适应症。目前它已经覆盖了欧盟以及中美两国以外的20多个国家，递交了30多项申请，所以我们的确是尽我们所能，去扩展在世界上的影响力和足迹。但是我们不会止步于此，百悦泽对我们来说是一个基础，我们还有其他许多潜在的同类最佳药物，比如说Bcl-2抑制剂，我们在今年早些时候的会议上已经公布过。我对我们的百悦泽非常有信心，目前我们已经进行了两项头对头研究，在这两项研究中，我们甚至选择了非常难治的患者，我们想知道伊布替尼到底在哪里表现得不够好。不仅仅是在染色体17P缺失的患者当中，我们希望能够尽可能地开发临床项目和临床试验。

总体来说，我想强调以下几点。首先，我们相信我们的数据支持百悦泽能够成为同类最佳的BTK抑制剂。其次，我们在多项适应症当中开发百悦泽，即便有一些适应症是过去已有的BTK所无法治疗的，我们会不断地扩展在全世界范围内对这款BTK抑制剂的开发。此外，百济神州的商业化产品组合是非常强劲的，目前已经有7款获批产品，5项已经递交申请。

百济神州会不断践行自己的使命，将更多的创新好药以更可负担的价格，送到给全世界患者当中。在这里，我还要感谢我们今天的嘉宾和讲者，感谢大家的时间和关注。

(结束)